関節リウマチ

関節リウマチにおけるリツキサン®︎(リツキシマブ)、オレンシア®︎(アバタセプト)、アクテムラ®︎(トシリズマブ)の有効性の比較【RA】

こんにちは、今回は「TNFα阻害薬無効時の、関節リウマチにおけるリツキサン®︎(リツキシマブ)、オレンシア®︎(アバタセプト)、アクテムラ®︎(トシリズマブ)の有効性の比較」について取り上げていきたいと思います。

TNFα阻害薬が効かなかった時に、どんな生物学的製剤が有効であるか気になります。

関節リウマチにおけるリツキサン®︎(リツキシマブ)、オレンシア®︎(アバタセプト)、アクテムラ®︎(アクテムラ)の有効性の比較

今回は、関節リウマチの生物学的製剤で使用される、TNFα阻害薬の効果が不十分であった場合に、リツキシマブ(リツキサン®︎)、アバタセプト(オレンシア®︎)、トシリズマブ(アクテムラ®︎)の3剤のどの薬剤がより有効であったかの比較を行った臨床試験が、フランスより2019年1月にBMJ誌(IF : およそ39.9)にて報告されました1)

※ リツキシマブ(リツキサン®︎)は、欧米ではリウマチに対して承認されている国は多いですが、日本においては2022年6月現在において承認されていませんので、ご注意ください

リツキシマブ(リツキサン®︎)については、日本においては承認されていないので、今回はアバタセプト(オレンシア®︎)とトシリズマブ(アクテムラ®︎)の結果が主に参考になるかと思います。

本研究の良かったポイント

  1. 生物学的製剤同士の有効性の比較をした前向き試験は少なく、さらにTNFα阻害薬以外の生物学的製剤はほぼなく、結果は参考になる。
  2. 通常行われるランダム化比較試験では、薬剤の有効性の評価は、6〜12ヶ月時点で行われることが多いが、本研究は、24ヶ月という長期間での有効性や有害事象、悪性腫瘍などの評価をしている点は参考になる

方法とベースラインのデータ

  1. 目的:関節リウマチ治療におけるTNFα阻害剤以外の生物学的製剤(リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ)の有効性と安全性を比較すること。
  2. デザイン:母集団に基づく前向き研究
  3. 対象患者:フランスの107の臨床施設に通院する、米国リウマチ学会の診断基準(1987)を満たした18歳以上の関節リウマチ患者
  4. 除外基準 重度の心血管疾患、活動性または重度の感染症、 重度の免疫不全、リツキシマブ・アバタセプト・トシリズマブのいずれかの使用歴があること
  5. 主要評価項目『 24ヶ月目の失敗のない薬物治療の継続 』
    • つまり、2年間薬剤の有効性があり、それを継続できたということです。
    • 失敗とは、 死亡、 3薬剤いずれかの投与中止、 新しい生物学的製剤またはcDMARDsの併用開始、 次回の診察時にベースラインと比較してプレドニゾロンの10mg以上の増量のいずれかと定義されました。 
  6. 副次評価項目『 6ヵ月目、12ヵ月目、24ヵ月目におけるEULARの奏効率 』
    • 良好なEULAR反応とは、DAS28-ESR(疾患活動性スコア)が1.2ポイント以上減少し、結果としてスコアが3.2以下であることと定義されました。
    • 中等度のEULAR反応は、DAS28-ESRが0.6点以上減少し、5.1点以下と定義されました。
    • DAS28-ESR 疾患活動性:寛解 2.6< 低い <3.2 ≦ 中等度 ≦5.1< 高い
  7. 安全性のエンドポイント『 重篤な有害事象(重篤な感染症、主要な有害心血管イベント(MACE)、癌、死亡のうち)が初めて発生するまでの時間(重篤な有害事象なしの平均生存期間) 』
    • MACEは、心血管系による死亡、脳卒中、心筋梗塞と定義されました。

ベースライン時のデータ

ベースライン時のデータとは、試験開始時の患者さんのデータのことです
〈 非重み付けコホート 〉リツキシマブ(リツキサン®︎)群アバタセプト(オレンシア®︎)群トシリズマブ(アクテムラ®︎)群
n = 1614n = 610n = 938
罹患期間中央値11年 (6-18)11年 (5-19)8年 (3-16)
RF(リウマチ因子)陽性80.5%(1237)75%(412)79.8%(627)
抗CCP抗体陽性77%(1074)74.3%(382)82.8%(631)
DAS28-ESR(SD)5.5(1.2)5.2(1.3)5.0(1.4)
プレドニゾロンの併用77.7%(1242)74.4%(456)66.5%(623)
プレドニゾロン平均投与量(SD)11.8 mg/日(8.8)11.2 mg/日(8.3)10.3 mg/日(7.2)

〈 ベースライン時の特徴(非重み付けコホート) 〉

※ SD:標準偏差




結果 Results

主要評価項目:Primary Outcome

24ヶ月後(2年)に失敗なく継続できていた割合はどうでしたか?

まず、Primary Outcome(主要評価項目)についてです。

  • 重み付けコホートにおいて、24ヵ月目の失敗ない継続使用率は、リツキシマブ群で 68.6%(95%CI:65.3~71.5%)アバタセプト群で 39.3%(34.1~44.5%)トシリズマブ群で 63.4%(56.1~69.8%)がでした。
  • 失敗のない平均継続使用期間は、リツキシマブ群で 19.8カ月アバタセプト群で 15.6カ月トシリズマブ群 で19.1カ月でありました。

➡︎ リツキシマブ(リツキサン®︎)やトシリズマブ(アクテムラ®︎)の方が、アバタセプト(オレンシア®︎)よりも、24ヶ月での継続率が高く、継続試用期間も長かったことがわかります。

リツキシマブ(リツキサン®︎)群アバタセプト(オレンシア®︎)群トシリズマブ(アクテムラ®︎)群
24ヶ月の失敗のない継続使用
〈 非重み付けコホート 〉67.6%(515/1614)42.5%(347/610)68%(263/938)
95%CI(65.2 – 69.8)(38.5 – 46.4)(64.6 – 71.1)
〈 重み付けコホート 〉68.6%(480/1548)39.3%(373/620)63.4%(315/964)
95%CI(65.3 – 71.5)(34.1 – 44.5)(56.1 – 69.8)
失敗のない継続使用期間19.8ヶ月15.6ヶ月19.1ヶ月

※ 95%CI:95%信頼区間

副次評価項目:Secondary Outcome

3薬剤間で有効性の違いはありましたか?

まず、Secondary Outcome(副次的評価項目)についてです。

  1. 24ヵ月時点で、アバタセプト群よりも、リツキシマブ群トシリズマブ群の方が、良好または中等度のEULAR反応を示しました。 

➡︎ 本試験で定義された、リウマチの治療による改善の指標であるEULAR反応でも、24ヶ月の長期的な使用において、トシリズマブ(アクテムラ®︎)やリツキシマブ(リツキサン®︎)の方が、 アバタセプト(オレンシア®︎)よりも有効性が高かったことがわかります。

6、12、24ヶ月時点での中程度、良好なEULAR反応の割合

〈重み付けコホート〉リツキシマブ(リツキサン®︎)群アバタセプト(オレンシア®︎)群トシリズマブ(アクテムラ®︎)群
6 months54.5%(511)48%(235)72.9%(508)
12 months43.3%(377)34%(171)59.9%(417)
24 months34.6%(322)22.7%(125)44.2%(272)
オッズ比(95%CI)アバタセプト vs リツキシマブトシリズマブ vs リツキシマブアバタセプト vs トシリズマブ
6 months0.77(0.55 – 1.07)2.26(1.51 – 3.37)0.34(0.21 – 0.54)
12 months0.66(0.52 – 0.84)1.98(1.30 – 3.03)0.33(0.22 – 0.51)
24 months0.55(0.39 – 0.78)1.51(0.95 – 2.41)0.37(0.21 – 0.63)

3薬剤間で安全性に違いがありましたか?

最後に、安全性についての結果です。

  • 重み付けコホートでは、24ヶ月時に1つ以上の重篤な感染症、MACE(主要有害心血管イベント)、がん、死亡の有害事象を認めた患者は436人で、リツキシマブ群224人(14.5%)アバタセプト群101人(16.2%)トシリズマブ群111人(11.6%)でした。
〈重みづけコホート〉リツキシマブ(リツキサン®︎)群アバタセプト(オレンシア®︎)群トシリズマブ(アクテムラ®︎)群
n = 1548n = 620n = 964
1つ以上の重症有害事象を起こした患者224(14.5%)101(16.2%)111(11.6%)
有害事象の数(割合)
重症感染症205(13.2%)88(14.2%)100(10.4%)
死亡34(2.2%)26(4.2%)14(1.4%)
悪性腫瘍43(2.8%)14(2.3%)17(1.8%)
MACE13(0.8%)5(0.8%)3(0.3%)

3薬剤間における重篤な有害事象を伴わない生存率や平均生存期間

  • 重篤な有害事象を伴わない生存率は、リツキシマブ群 85.0%アバタセプト群 83.4%トシリズマブ群 86.7%でした。
  • 重篤な有害事象のない平均生存期間は、リツキシマブ群 22.1カ月アバタセプト群 21.8カ月トシリズマブ群 22.3カ月で、2群間ごとの比較では有意な差は認めませんでした
〈重みづけコホート〉リツキシマブ(リツキサン®︎)群アバタセプト(オレンシア®︎)群トシリズマブ(アクテムラ®︎)群
重篤な有害事象を伴わない生存率85%83.4%86.7%
95%CI(82.5 – 87.2)(78.5 – 87.2)(80.6 – 91.1)
重篤な有害事象なしの平均生存期間22.1ヶ月21.8ヶ月22.3ヶ月

まとめ

  1. 本試験では、24ヵ月時点において、リツキシマブ(リツキサン®︎)またはトシリズマブ(アクテムラ®︎)の方が、アバタセプト(オレンシア®︎)よりも薬物継続性が良好であった
  2. 6、12、24ヶ月時点でのEULAR反応(薬剤の治療効果の指標)でも、リツキシマブ(リツキサン®︎)またはトシリズマブ(アクテムラ®︎)の方が、アバタセプト(オレンシア®︎)よりも良好な反応を示した
  3. 重篤な有害事象のない平均生存期間は、3薬剤間で差はなかった
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