SLE

SLE(全身性エリテマトーデス)に対するアニフロルマブ(サフネロー®︎)の臨床試験【第Ⅲ相試験】

こんにちは、今回は「 SLE(全身性エリテマトーデス)に対するアニフロルマブ(サフネロー®︎)の臨床試験であるTULIP-2試験 」について取り上げていきたいと思います。

サフネロー®︎は、SLEの私も担当の先生から、使うかどうか紹介されました。なんで先生は使うのを検討したのか知りたいです。

全身性エリテマトーデス(SLE)に対するアニフロルマブ(サフネロー®︎)の臨床試験

アニフロルマブは、2021年11月に『 サフネロー®︎ 』という名前で、SLEの新しい治療薬として発売されました。

アニフロルマブは、1型IFN(インターフェロン)α受容体のサブユニット1(IFNAR1)に対するモノクローナル抗体製剤です。

今回、サフネロー®︎の開発の根拠となった、『 TULIP-2試験1)を見ていきたいと思います。

実は、TULIP-2試験の前に、TULIP-1試験が行われましたが、主要評価項目(SRI4:SLE レスポンダーインデックス4)に対して有意な効果を示しませんでした

そこで、TULIP−2試験では、TULIP-1の副次評価項目を主要評価項目に変更して、再度試験をやり直しています( SRI4 ➡︎ BICLAに変更 )

では、早速内容をみてみましょう。

方法

〈 試験の概要 〉

  1. 試験デザイン:第Ⅲ相二重盲検ランダム化比較試験
  2. 対象:中等症〜重症のSLE(全身性エリテマトーデス)患者(18歳〜70歳)が対象
    • 中等症〜重症の基準は以下の3項目を満たす。
    • SLEの疾患活動性評価するSLEDAI-2Kが6点以上(発熱、ループス関連頭痛、脳の有機症候群による点を除く)、かつ、臨床SLEDAI-2K(検査結果なしのスコア)が4点以上
    • 1つ以上の臓器で重度の疾患活動性を有する、もしくは、2つ以上の臓器で中等度の疾患活動性を有する(BILAG2004指数により、それぞれA項目以上またはB項目以上の臓器領域スコアを示す)
    • PGA(医師による疾患活動性の評価)が1点以上
  3. 割り付け(365人):アニフロルマブ(サフネロー®︎) 300mg/4w 群 (181人)とプラセボ群(184人)に1:1に割り付けられた。
    • 最終的に、アニフロルマブ群 180人、プラセボ群 182人が mITT解析された。
  4. 除外患者:活動性の重症ループス腎炎または神経精神ループス患者
  5. 主要評価項目
    • 52週目のBICLA(SLEの活動性指数)の奏功
  6. 副次評価項目
    • ベースラインでインターフェロン遺伝子シグネチャーが高い患者における BICLAの奏功
    • グルココルチコイド(ステロイド)投与量の減少
    • 皮膚粘膜症状の50%以上の改善
    • 腫脹および圧痛関節痛の50%以上の改善
    • 再燃率(フレア)

BICLA(SLEの活動性指数)の奏功はどう定義した?

BICLAの奏功は、以下の を満たすことと定義されました。

  1. 疾患活動性の低下
    • ベースラインで BILAG Aの場合 ➡︎ BILAG B もしくは C へ改善
    • ベースラインで BILAG Bの場合 ➡︎ BILAG C もしくは D へ改善
    • (BILAG … イギリスで提唱された活動性評価項目)
  2. 臓器障害の悪化がない
    • 新規の1つ以上のBILAG A がない、もしくは 新規の2つ以上のBILAG B がない
  3. 疾患活動性の悪化がない
    • SLEDAI-2Kの悪化がない、もしくは PGA 0.3点以上の悪化がない
    • (SLEDAI-2K … SLEの疾患活動性の指標、 PGA … 医師による疾患活動性の評価)
ベースライン時の特徴
  1. スクリーニング時に、抗核抗体 80 倍以上 or 抗ds-DNA抗体 or 抗Sm抗体が陽性。
  2. 治療
    • ベースライン時に 80.7 %がステロイド(プレドニゾロン等)を使用しており、47 %がプレドニゾロン 10 mg/日以上を服用していた。
    • 48.1%が免疫抑制薬を服用していた。
  3. 症状の特徴:皮膚粘膜症状、筋骨格症状、免疫異常が多かった。




結果

それでは、結果はどうだったのでしょうか。

主要評価項目:Primary End Point

アニフロルマブ(サフネロー®︎)は、SLEの疾患活動性の低下効果を示した

アニフロルマブ(サフネロー®︎)は、SLEの疾患活動性を低下効果を示しました

具体的には、

52週目のBICLAの奏功は、プラセボ群 31.5 %(57/182)に比べて、アニフロルマブ群 47.8%(86/180)で、有意に高かった。

(調整リスク差:16.3%、95%CI:6.3~26.3、p = 0.001

〈52週目〉アニフロルマブ群プラセボ群
BICLAの奏功 47.8%(86/180)31.5 %(57/182)
調整リスク差:16.3%(95%CI:6.3~26.3)p = 0.001

副次評価項目:Secondary End Point

アニフロルマブ(サフネロー®︎)は、1型IFN(インターフェロン)遺伝子シグネチャーが高い患者においても有効性を示した

1型IFN(インターフェロン)遺伝子シグネチャーが高いサブ集団(362人中301人、全体の83.1%)において、52週目にBICLAの奏功が得られた患者の割合は、プラセボ群 30.7%(46/151)と比べて、アニフロルマブ群 48.0%(72/150)の方が有意に高かった。

〈52週目〉アニフロルマブ群プラセボ群
高1型IFN遺伝子シグネチャーのサブ集団におけるBICLAの奏功48.0 %(72/150)30.7 %(46/151)
調整リスク差:17.3(95%CI:6.5~28.2)p = 0.002

ステロイド減量効果:プレドニゾロン 10 mg/日以上の患者集団において、ステロイドの減量効果を示した

ベースライン時に、プレドニゾロン(ステロイド) 10 mg/日以上の投与を受けていた患者において、7.5 mg/日以下へ減量した患者の割合は、プラセボ群 30.2%(25/83)とに比べて、アニフロルマブ群 51.5%(45/87)の方が、有意に高かった。

調整リスク差:21.2%、95%CI:6.8~35.7、P=0.01

[ベースラインで、PSL 10 mg以上使用していたSLE患者は、全体の47 %(170/362)]

〈52週目〉アニフロルマブ群プラセボ群
PSL ≧10mg ➡︎ ≦7.5mg以下に減量できた患者の割合51.5 %(45/87)30.2 %(25/83)
調整リスク差:21.2(95%CI:6.8~35.7)p = 0.01

皮膚症状にも有効性を示した

中等度以上の皮膚症状(CLASI≧10)を有するSLE患者において、12週目のCLASIスコアが 50 %以上改善した患者の割合は、プラセボ群 25.0%(10/40)と比べて、アニフロルマブ群 49.0%(24/49)の方が有意に高かった。

調整リスク差:24.0 %、95%CI:4.3~43.6、P=0.04

CLASIスコア :SLEの皮膚粘膜症状の活動性スコア。急性期スコアと慢性期スコアを分けて評価できるのが特徴。

〈12週目〉アニフロルマブ群プラセボ群
CLASIが50%以上減少した患者の割合49 %(24/49)25 %(10/40)
調整リスク差:24 %(95%CI:4.3~43.6)p = 0.04

有効性が示せなかった項目

  1. 関節症状:圧痛腫脹関節の50%以上の改善
    • アニフロルマブ群 42.2 %(30/71) vs プラセボ群 37.5%(34/90)
    • 調整リスク差:4.7%、95%CI:-10.6~20.0、P=0.55
  2. 再燃率(フレア)
    • アニフロルマブ群 0.43 vs プラセボ群 0.64
    • 率比 0.67、95%CI:0.48~0.94、p =0.08

➡︎ 再燃率は、有意差はついていませんが、アニフロルマブ群で低い傾向がありました

その他

抗薬物抗体について

ベースライン後のいずれかの時点で抗薬物抗体が陽性であった患者は、170例中1例(0.6%)でした。

有害事象について

アニフロルマブ群
(n=180)
プラセボ群
(n=182)
有害事象の総数159(88.3 %)153(84.1 %)
➡︎ 総数は、アニフロルマブ群とプラセボ群で、大きな変わりなし。
重症な有害事象15(8.3 %)31(17 %)
➡︎ アニフロルマブ群で、重症な有害事象の増加はなかった
帯状疱疹7.2 %1.1 %
非日和見感染2.8 %5.5 %
上気道感染21.7 %9.9 %
気管支炎12.2 %3.8 %

➡︎ アニフロルマブは、特に帯状疱疹、上気道感染、気管支炎の頻度がプラセボと比べて高かった。

まとめ

  • アニフロルマブは、プラセボと比較して、SLEの疾患活動性(BICLAの奏功)を有意に改善させた。
  • 高1型IFN(インターフェロン)遺伝子シグネチャーのSLE患者において、特に有効である可能性がある。
  • プレドニゾロン(ステロイド) 10 mg以上の患者において、7.5 mg 以下へのステロイド減量効果を示した
  • 中等度〜重度の皮膚症状にも有効性を示した
  • 関節症状や再燃率には有効性を示さなかった。(ただし、再燃率はアニフロルマブの方が、低い傾向にあった)
  • 帯状疱疹や上気道感染といった、ウイルス感染に注意が必要である
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