SLE（全身性エリテマトーデス）に対するアニフロルマブ（サフネロー®︎）の臨床試験【第Ⅲ相試験】

こんにちは、今回は「 SLE（全身性エリテマトーデス）に対するアニフロルマブ（サフネロー®︎）の臨床試験であるTULIP-2試験」について取り上げていきたいと思います。

サフネロー®︎は、SLEの私も担当の先生から、使うかどうか紹介されました。なんで先生は使うのを検討したのか知りたいです。

Contents

全身性エリテマトーデス(SLE)に対するアニフロルマブ(サフネロー®︎)の臨床試験
方法
結果
まとめ

全身性エリテマトーデス(SLE)に対するアニフロルマブ(サフネロー®︎)の臨床試験

アニフロルマブは、2021年11月に『サフネロー®︎ 』という名前で、SLEの新しい治療薬として発売されました。

アニフロルマブは、１型IFN（インターフェロン）α受容体のサブユニット1（IFNAR1）に対するモノクローナル抗体製剤です。

今回、サフネロー®︎の開発の根拠となった、『 TULIP-2試験¹⁾ 』を見ていきたいと思います。

実は、TULIP-2試験の前に、TULIP-1試験が行われましたが、主要評価項目（SRI4：SLE レスポンダーインデックス4）に対して有意な効果を示しませんでした。

そこで、TULIP−2試験では、TULIP-1の副次評価項目を主要評価項目に変更して、再度試験をやり直しています( SRI4 ➡︎ BICLAに変更 )。

では、早速内容をみてみましょう。

方法

〈試験の概要〉

試験デザイン：第Ⅲ相二重盲検ランダム化比較試験
対象：中等症〜重症のSLE（全身性エリテマトーデス）患者（18歳〜70歳）が対象
- 中等症〜重症の基準は以下の３項目を満たす。
- SLEの疾患活動性評価するSLEDAI-2Kが6点以上（発熱、ループス関連頭痛、脳の有機症候群による点を除く）、かつ、臨床SLEDAI-2K（検査結果なしのスコア）が4点以上
- 1つ以上の臓器で重度の疾患活動性を有する、もしくは、2つ以上の臓器で中等度の疾患活動性を有する（BILAG2004指数により、それぞれA項目以上またはB項目以上の臓器領域スコアを示す）
- PGA（医師による疾患活動性の評価）が1点以上
割り付け（365人）：アニフロルマブ(サフネロー®︎) 300mg/4w 群（181人）とプラセボ群（184人）に１：１に割り付けられた。
- 最終的に、アニフロルマブ群 180人、プラセボ群 182人が mITT解析された。
除外患者：活動性の重症ループス腎炎または神経精神ループス患者
主要評価項目
- 52週目のBICLA（SLEの活動性指数）の奏功
副次評価項目
- ベースラインでインターフェロン遺伝子シグネチャーが高い患者における BICLAの奏功
- グルココルチコイド（ステロイド）投与量の減少
- 皮膚粘膜症状の50%以上の改善
- 腫脹および圧痛関節痛の50%以上の改善
- 再燃率（フレア）

BICLA（SLEの活動性指数）の奏功はどう定義した？

BICLAの奏功は、以下の ❶ 〜 ❸ を満たすことと定義されました。

疾患活動性の低下
- ベースラインで BILAG Aの場合 ➡︎ BILAG B もしくは C へ改善
- ベースラインで BILAG Bの場合 ➡︎ BILAG C もしくは D へ改善
- （BILAG … イギリスで提唱された活動性評価項目）
臓器障害の悪化がない
- 新規の1つ以上のBILAG A がない、もしくは新規の２つ以上のBILAG B がない
疾患活動性の悪化がない
- SLEDAI-2Kの悪化がない、もしくは PGA 0.3点以上の悪化がない
- （SLEDAI-2K … SLEの疾患活動性の指標、 PGA … 医師による疾患活動性の評価）

ベースライン時の特徴

スクリーニング時に、抗核抗体 80 倍以上 or 抗ds-DNA抗体 or 抗Sm抗体が陽性。
治療
- ベースライン時に 80.7 %がステロイド（プレドニゾロン等）を使用しており、47 %がプレドニゾロン 10 mg/日以上を服用していた。
- 48.1%が免疫抑制薬を服用していた。
症状の特徴：皮膚粘膜症状、筋骨格症状、免疫異常が多かった。

結果

それでは、結果はどうだったのでしょうか。

主要評価項目：Primary End Point

❶ アニフロルマブ(サフネロー®︎)は、SLEの疾患活動性の低下効果を示した

アニフロルマブ(サフネロー®︎)は、SLEの疾患活動性を低下効果を示しました。

具体的には、

52週目のBICLAの奏功は、プラセボ群 31.5 %（57/182）に比べて、アニフロルマブ群 47.8%（86/180）で、有意に高かった。

（調整リスク差：16.3%、95%CI：6.3~26.3、p = 0.001）

〈52週目〉	アニフロルマブ群	プラセボ群
BICLAの奏功	47.8%（86/180）	31.5 %（57/182）
	調整リスク差：16.3%（95%CI：6.3~26.3）	p = 0.001

副次評価項目：Secondary End Point

❷ アニフロルマブ(サフネロー®︎)は、1型IFN(インターフェロン)遺伝子シグネチャーが高い患者においても有効性を示した

1型IFN（インターフェロン）遺伝子シグネチャーが高いサブ集団（362人中301人、全体の83.1％）において、52週目にBICLAの奏功が得られた患者の割合は、プラセボ群 30.7％（46/151）と比べて、アニフロルマブ群 48.0％（72/150）の方が有意に高かった。

〈52週目〉	アニフロルマブ群	プラセボ群
高1型IFN遺伝子シグネチャーのサブ集団におけるBICLAの奏功	48.0 %（72/150）	30.7 %（46/151）
	調整リスク差：17.3（95%CI：6.5~28.2）	p = 0.002

❸ ステロイド減量効果：プレドニゾロン 10 mg/日以上の患者集団において、ステロイドの減量効果を示した

ベースライン時に、プレドニゾロン（ステロイド） 10 mg/日以上の投与を受けていた患者において、7.5 mg/日以下へ減量した患者の割合は、プラセボ群 30.2％（25/83）とに比べて、アニフロルマブ群 51.5％（45/87）の方が、有意に高かった。

調整リスク差：21.2%、95%CI：6.8~35.7、P=0.01

［ベースラインで、PSL 10 mg以上使用していたSLE患者は、全体の47 %(170/362)］

〈52週目〉	アニフロルマブ群	プラセボ群
PSL ≧10mg ➡︎ ≦7.5mg以下に減量できた患者の割合	51.5 %（45/87）	30.2 %（25/83）
	調整リスク差：21.2（95%CI：6.8~35.7）	p = 0.01

❹ 皮膚症状にも有効性を示した

中等度以上の皮膚症状（CLASI≧10）を有するSLE患者において、12週目のCLASIスコアが 50 ％以上改善した患者の割合は、プラセボ群 25.0％（10/40）と比べて、アニフロルマブ群 49.0％（24/49）の方が有意に高かった。

調整リスク差：24.0 %、95％CI：4.3~43.6、P=0.04

CLASIスコア :SLEの皮膚粘膜症状の活動性スコア。急性期スコアと慢性期スコアを分けて評価できるのが特徴。

〈12週目〉	アニフロルマブ群	プラセボ群
CLASIが50%以上減少した患者の割合	49 %（24/49）	25 %（10/40）
	調整リスク差：24 %（95%CI：4.3~43.6）	p = 0.04

有効性が示せなかった項目

関節症状：圧痛腫脹関節の50％以上の改善
- アニフロルマブ群 42.2 %（30/71） vs プラセボ群 37.5%（34/90）
- 調整リスク差：4.7%、95%CI：-10.6~20.0、P=0.55
再燃率（フレア）
- アニフロルマブ群 0.43 vs プラセボ群 0.64
- 率比 0.67、95%CI：0.48~0.94、p =0.08

➡︎ 再燃率は、有意差はついていませんが、アニフロルマブ群で低い傾向がありました。

その他

抗薬物抗体について

ベースライン後のいずれかの時点で抗薬物抗体が陽性であった患者は、170例中1例（0.6％）でした。

有害事象について

	アニフロルマブ群（n=180）	プラセボ群（n=182）
有害事象の総数	159（88.3 %）	153（84.1 %）
	➡︎ 総数は、アニフロルマブ群とプラセボ群で、大きな変わりなし。
重症な有害事象	15（8.3 %）	31（17 %）
	➡︎ アニフロルマブ群で、重症な有害事象の増加はなかった
帯状疱疹	7.2 %	1.1 %
非日和見感染	2.8 %	5.5 %
上気道感染	21.7 %	9.9 %
気管支炎	12.2 %	3.8 %