SLE、APSを含むリウマチ・筋骨格系疾患における心血管リスク管理【2022年 EULAR recommendations】

• 炎症性リウマチ疾患は、一般人口に比べて心血管疾患のリスクが高い²⁾ことが言われている。
• 痛風、血管炎、全身性硬化症（SSc）、筋炎、混合結合組織病（MCTD）、シェーグレン症候群（SS）、全身性エリテマトーデス（SLE）、抗リン脂質症候群（APS）などのリウマチ・筋骨格系疾患においても、心血管疾患の発症および死亡が高いことが報告されている^3-13)。
• 慢性炎症は、リウマチ性疾患における心血管疾患発症の重要な特徴であると考えられている¹⁹⁾。
• 炎症のコントロールがうまくいけば、個々の患者の心血管リスクを下げることができるかもしないが^23,24)、免疫抑制薬などの副作用が抗炎症効果を上回り、その結果心血管リスクを上昇させる可能性があるかどうかは不明である。

• 痛風、血管炎、強皮症、筋炎、MCTD、シェーグレン症候群の患者における心血管予測ツールの精度を調査した研究はない。
• 心血管系疾患のリスク上昇が、従来の危険因子や疾患特異的危険因子の有病率の増加によってどの程度引き起こされているかは、現在のところ不明である。

• ある小規模なレトロスペクティブコホート研究では、βブロッカーで治療した巨細胞性動脈炎（GCA）患者において、重度の頭蓋虚血イベントが増加することを発見した⁴²⁾。
• SSc（全身性強皮症）のある大規模プロスペクティブコホート研究では、心室性不整脈に対してカルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬による保護効果があることがわかった⁴³⁾。
• 現在のところ、痛風、血管炎、強皮症、筋炎、MCTD、シェーグレン症候群の患者における高血圧治療目標値を一般集団で使用されている血圧の値から変更する根拠はない。

• 痛風患者において、一般集団と比較して、スタチンの心血管疾患や死亡率への影響を評価した研究はない。
• 2件のレトロスペクティブコホート研究では、痛風患者の5年後および10年後の死亡率について、スタチンを使用していない患者と比較して、スタチンの保護効果が示唆された^45,46)。
• エビデンスが限られているため、一般集団の脂質管理に関するガイドラインに従うことが推奨される。
• さらに、スタチンと予防的コルヒチン（0.5mg/日）の併用による副作用としての筋毒性はまれであり、スタチンのルーチンの中止は推奨されない⁴⁷⁾。

• 2009年 EULARは、大血管炎患者における心血管および脳血管イベントの予防のためにアスピリンの使用を推奨した（LoE：3、GoR：C）⁵¹⁾が、2020年 EULAR recommendationsの更新では、2009年のエビデンスを再評価し、リスクベネフィット分析が好ましくないこと、他の理由で適応とならない限り抗血小板薬の包括的使用は必須ではないと結論付けている⁵³⁾。

• 大規模な臨床試験がないため、専門家の意見に基づくが、βブロッカーはレイノー現象に影響を与えるため禁忌と考えられる。

• 痛風、血管炎、強皮症、筋炎、MCTD、シェーグレン症候群の患者における心血管予測ツールの精度を調査した研究はない。
• 心血管系疾患のリスク上昇が、従来の危険因子や疾患特異的危険因子の有病率の増加によってどの程度引き起こされているかは、現在のところ不明である。

• 対象4試験のうち3試験で、疾患活動性スコア（Birmingham Vasculitis Activity Scores version 3）が高いことと、心血管イベントのリスクが高いことの間に関連が見られた^64-66)。

• GCA（巨細胞性動脈炎）では、2つの研究で、プレドニゾロンの投与量（1日／累積）が多い患者ほど、心血管リスクが高いことが報告された。
• 別の研究では、グルココルチコイドに加え、免疫抑制剤を使用することが新たな心血管イベントに対する保護因子であることが報告された^67,68)。
• グルココルチコイドによる心血管リスクの上昇は、再発のリスクとバランスをとる必要がある。

• 痛風の管理に関するEULARの勧告に従い、チアジド系及びループ系利尿剤は、血清尿酸値を上昇させる作用があるため、可能であれば使用を避けるべきである⁴⁴⁾。
• 代わりに、カルシウム拮抗薬またはロサルタンの使用を検討することができる。

• 痛風患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究では、尿酸値の上昇と心血管イベントの関連性が示された^54,55)。この関連性は、尿酸値が 6 mg/dLより 8 mg/L 以上の患者でより強いかもしれない^56,57)。
• ただし、尿酸降下療法の効果に関する研究では、矛盾する結果も示されている。エビデンスは主に観察研究から得られており、治療継続率や治療中の尿酸値に関するデータが不足していることが多い。
• ある研究では、定義された1日の投与量が最も多いグループで心血管リスクが低下するという線形用量反応関係が示された⁵⁸⁾。
• このことは、十分な尿酸降下療法が心血管リスクを低下させる可能性を示唆している。この可能性は、それぞれ「高用量」のアロプリノールと 尿酸値 ＜6mg/dLの尿酸降下療法が心血管イベントと心血管死亡率に保護的な関連を示した2つの研究によって支持された^59,60)。

• 現在のEular guidelinesでは、アロプリノールを第一選択とし、次いでフェブキソスタットを推奨している。
• 全体として、使用量や治療期間にかかわらず、心血管イベント数に差は見られなかった^61-63)。
• 2018年 CARES試験では、アロプリノールよりもフェブキソスタットの方が心血管死亡リスクが高いと報告した⁶²⁾。しかし、主要複合心疾患エンドポイントに差は見られなかった。
• FAST試験では、アロプリノールまたはフェブキソスタットを使用する患者の間で心血管リスクに差がないことが示された²⁹⁾。
• CARES試験の限界（脱落者数が多い、主要評価項目に差がない、ほとんどのイベントが試験中止後に発生）およびFAST試験の非劣性結果より、心血管アウトカムに関する特定の尿酸降下療法の使用は推奨されません。

• 現在のエビデンスの限界を考慮し、タスクフォースは特定の心血管リスク評価ツールの使用を推奨せず、代わりに心血管疾患予防の介入を導くために従来のリスク因子および疾患関連のリスク因子を十分に評価することを推奨した。

• 国の行政データを用いたある研究では、脂質降下薬による治療を受けたSLE患者は、治療を受けなかった患者に比べて追跡期間中（平均8.4年）の冠動脈疾患のリスクが有意に低く、短期間または長期間にわたるスタチン使用は、いずれも脳卒中のリスクの低下と関連していた⁸⁴⁾。

• SLEでは，高血圧は冠動脈疾患⁷⁷⁾と脳卒中⁷⁸⁾の初発リスクを高めるとされている。
• 平均収縮期血圧 ≧ 132 mmHgは、心血管イベントのリスクを高める要因であり、収縮期血圧は拡張期血圧よりも強い相関がありました⁸⁰⁾。
• SLE患者を対象にした最近の研究では、3つの血圧カテゴリー（正常血圧；収縮期血圧130-139／拡張期血圧80-89；収縮期血圧 140以上／拡張期血圧 90mmHg以上）を検討し、正常血圧群に比べ高血圧群では心血管イベントのリスクが高くなると報告しています³⁰⁾。
• これは、『 130／80 未満の目標血圧 』が用いられるべきことを示唆するものである。

• ループス腎炎では、降圧治療が心血管イベントに与える影響に特化したエビデンスは乏しい。
• レトロスペクティブコホート解析⁸¹⁾では、心血管イベントのリスクは ACEI/ARBによる治療とは関連がなかったが、ACEI/ARB群の18％が末期腎不全であるのに対し、比較群では2.4％で、この不均衡が心血管リスクの比較に影響を与えていると予想される。

• SLEやAPSの患者における心血管予防のための低用量アスピリンの使用は、EULAR recommendationsに従って（特に高リスクのaPLプロファイルがある場合）個別に行う必要があります。

• SLEの活動性は、しばしば心血管イベントの予測因子として報告されている。
• 2つの研究を除いて、時間積分したSLEDAI値（SLEの疾患活動性指標）が高いほど、心血管イベントのリスクが高い^69,77,79,93)。
• 3つの研究^71,96,97)では、ベースラインのSLEDAIは多変量解析に持ち込まれなかったが、心血管イベントを起こした患者では高いことが分かった。
• 現在のプレドニン投与量を調整した解析では、SLEDAIの1ポイント上昇は、心血管イベントのリスク上昇とわずかに関連していた（相対リスク 1.05、95％CI 1.00～1.11）⁶⁹⁾。

• 現在使用しているグルココルチコイドの量が多いと、2つの研究でアテローム血栓性イベント、虚血性心疾患、脳卒中のリスクが高いことが示されている^69,98)。
• 1日の平均投与量が多い、累積投与量が多い、プレドニゾン30mg/日以上の使用歴があることはコホート研究、ケースコントロール研究ともに一貫して心血管イベントのリスク上昇と関連していた^{71,92,100,101)}が、トロントコホートの2つの分析では、グルココルチコイド使用は心血管イベントと有意に関連していなかった^95,97)（すべての研究がSLE活動性を調整したわけではない）。
• SLEの活動性を調整したレトロスペクティブな研究⁹⁸⁾では、1日の投与量が多い（プレドニゾロン＞10mg）連続投与は、心筋梗塞と脳卒中の両方に有意に関連することがわかった。
• レトロスペクティブで非ランダムな研究では、グルココルチコイドの用量最小化戦略に従って診療を受けた患者は、プレドニゾロン曝露量が少なく、SLICC指標による心血管障害のリスクが著しく低く、特に脳卒中が低かった¹⁰²⁾。
• ほとんどのエビデンスから、グルココルチコイド曝露（累積および平均日量）が多いとSLEの心血管リスクが増加すると考えられている。

• トロントのループスコホートの3つの研究では、免疫抑制剤と心血管イベントとの関連は保護的⁹⁶⁾96 または無効^93,97)であった一方、ある研究では、単変量解析で免疫抑制剤治療を受けた患者は受けなかった患者より心血管イベントを発症しやすかった⁹⁵⁾。
• LUMINA¹⁰⁴⁾とHopkins⁶⁹⁾のループスコホートでは、免疫抑制療法は虚血性心疾患と心血管イベントの高いオッズと関連していた。

• SLEの心血管系予防における抗マラリア薬の役割については、多くのエビデンスが報告されている。
• 6つのコホート研究において、抗マラリア薬の使用は、アテローム血栓性イベントまたは冠動脈疾患のリスク低下と関連していました^{69,77,79,88,94,107}。
• しかし、別の研究では、保護は現在の長期使用としか関連性がなかった^{87,92,93,95,103,106)}。
• 7件の症例対照研究のうち2件では、心血管系イベントを発症した症例では、対照群に比べてヒドロキシクロロキンの使用量が少ないと報告している^100,108)。

• APS 患者における心血管予防のための特定の降圧剤の使用に関する研究は確認されていない。これらの患者は、一般集団に対する推奨事項に従って管理されるべきである⁸²⁾。

• SLEやAPSの患者における心血管予防のための低用量アスピリンの使用は、EULAR recommendationsに従って（特に高リスクのaPLプロファイルがある場合）個別に行う必要があります。

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