こんにちは、今回は「TNFα阻害薬無効時の、関節リウマチにおけるリツキサン®︎（リツキシマブ）、オレンシア®︎（アバタセプト）、アクテムラ®︎（トシリズマブ）の有効性の比較」について取り上げていきたいと思います。
TNFα阻害薬が効かなかった時に、どんな生物学的製剤が有効であるか気になります。
関節リウマチにおけるリツキサン®︎(リツキシマブ)、オレンシア®︎(アバタセプト)、アクテムラ®︎(アクテムラ)の有効性の比較
今回は、関節リウマチの生物学的製剤で使用される、TNFα阻害薬の効果が不十分であった場合に、リツキシマブ（リツキサン®︎）、アバタセプト（オレンシア®︎）、トシリズマブ（アクテムラ®︎）の３剤のどの薬剤がより有効であったかの比較を行った臨床試験が、フランスより2019年1月にBMJ誌（IF : およそ39.9）にて報告されました1)。
※ リツキシマブ（リツキサン®︎）は、欧米ではリウマチに対して承認されている国は多いですが、日本においては2022年6月現在において承認されていませんので、ご注意ください。
リツキシマブ（リツキサン®︎）については、日本においては承認されていないので、今回はアバタセプト（オレンシア®︎）とトシリズマブ（アクテムラ®︎）の結果が主に参考になるかと思います。
本研究の良かったポイント
- 生物学的製剤同士の有効性の比較をした前向き試験は少なく、さらにTNFα阻害薬以外の生物学的製剤はほぼなく、結果は参考になる。
- 通常行われるランダム化比較試験では、薬剤の有効性の評価は、6〜12ヶ月時点で行われることが多いが、本研究は、24ヶ月という長期間での有効性や有害事象、悪性腫瘍などの評価をしている点は参考になる。
方法とベースラインのデータ
- 目的：関節リウマチ治療におけるTNFα阻害剤以外の生物学的製剤（リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ）の有効性と安全性を比較すること。
- デザイン：母集団に基づく前向き研究
- 対象患者：フランスの107の臨床施設に通院する、米国リウマチ学会の診断基準(1987)を満たした18歳以上の関節リウマチ患者
- 除外基準：❶ 重度の心血管疾患、❷ 活動性または重度の感染症、❸ 重度の免疫不全、❹ リツキシマブ・アバタセプト・トシリズマブのいずれかの使用歴があること
- 主要評価項目：『 24ヶ月目の失敗のない薬物治療の継続 』
- つまり、２年間薬剤の有効性があり、それを継続できたということです。
- 失敗とは、❶ 死亡、❷ ３薬剤いずれかの投与中止、❸ 新しい生物学的製剤またはcDMARDsの併用開始、 ❹ 次回の診察時にベースラインと比較してプレドニゾロンの10mg以上の増量のいずれかと定義されました。
- 副次評価項目：『 6ヵ月目、12ヵ月目、24ヵ月目におけるEULARの奏効率 』
- 良好なEULAR反応とは、DAS28-ESR（疾患活動性スコア）が1.2ポイント以上減少し、結果としてスコアが3.2以下であることと定義されました。
- 中等度のEULAR反応は、DAS28-ESRが0.6点以上減少し、5.1点以下と定義されました。
- DAS28-ESR 疾患活動性：寛解 2.6＜ 低い ＜3.2 ≦ 中等度 ≦5.1＜ 高い
- 安全性のエンドポイント：『 重篤な有害事象（重篤な感染症、主要な有害心血管イベント（MACE）、癌、死亡のうち）が初めて発生するまでの時間（重篤な有害事象なしの平均生存期間） 』
- MACEは、心血管系による死亡、脳卒中、心筋梗塞と定義されました。
ベースライン時のデータ
| 〈 非重み付けコホート 〉 | リツキシマブ(リツキサン®︎)群 | アバタセプト(オレンシア®︎)群 | トシリズマブ(アクテムラ®︎)群 |
| n = 1614 | n = 610 | n = 938 | |
| 罹患期間中央値 | 11年 (6-18) | 11年 (5-19) | 8年 (3-16) |
| RF(リウマチ因子)陽性 | 80.5%（1237） | 75%（412） | 79.8%（627） |
| 抗CCP抗体陽性 | 77%（1074） | 74.3%（382） | 82.8%（631） |
| DAS28-ESR（SD） | 5.5（1.2） | 5.2（1.3） | 5.0（1.4） |
| プレドニゾロンの併用 | 77.7%（1242） | 74.４％（456） | 66.５％（623） |
| プレドニゾロン平均投与量（SD） | 11.8 mg/日（8.8） | 11.2 mg/日（8.3） | 10.3 mg/日（7.2） |
〈 ベースライン時の特徴（非重み付けコホート） 〉
※ SD：標準偏差
結果 Results
主要評価項目：Primary Outcome
24ヶ月後（2年）に失敗なく継続できていた割合はどうでしたか？
まず、Primary Outcome（主要評価項目）についてです。
- 重み付けコホートにおいて、24ヵ月目の失敗ない継続使用率は、リツキシマブ群で 68.6％（95％CI：65.3～71.5％）、アバタセプト群で 39.3％（34.1～44.5%）、トシリズマブ群で 63.4％（56.1～69.8%）がでした。
- 失敗のない平均継続使用期間は、リツキシマブ群で 19.8カ月、アバタセプト群で 15.6カ月、トシリズマブ群 で19.1カ月でありました。
➡︎ リツキシマブ（リツキサン®︎）やトシリズマブ（アクテムラ®︎）の方が、アバタセプト（オレンシア®︎）よりも、24ヶ月での継続率が高く、継続試用期間も長かったことがわかります。
| リツキシマブ(リツキサン®︎)群 | アバタセプト(オレンシア®︎)群 | トシリズマブ(アクテムラ®︎)群 | |
| 24ヶ月の失敗のない継続使用 | |||
| 〈 非重み付けコホート 〉 | 67.6%（515/1614） | 42.5%（347/610） | 68%（263/938） |
| 95%CI | (65.2 – 69.8) | (38.5 – 46.4) | (64.6 – 71.1) |
| 〈 重み付けコホート 〉 | 68.6%（480/1548） | 39.3%（373/620） | 63.4%（315/964） |
| 95%CI | (65.3 – 71.5) | （34.1 – 44.5） | （56.1 – 69.8） |
| 失敗のない継続使用期間 | 19.8ヶ月 | 15.6ヶ月 | 19.1ヶ月 |
※ 95%CI：95%信頼区間
副次評価項目：Secondary Outcome
３薬剤間で有効性の違いはありましたか？
まず、Secondary Outcome（副次的評価項目）についてです。
- 24ヵ月時点で、アバタセプト群よりも、リツキシマブ群やトシリズマブ群の方が、良好または中等度のEULAR反応を示しました。
➡︎ 本試験で定義された、リウマチの治療による改善の指標であるEULAR反応でも、24ヶ月の長期的な使用において、トシリズマブ（アクテムラ®︎）やリツキシマブ（リツキサン®︎）の方が、 アバタセプト（オレンシア®︎）よりも有効性が高かったことがわかります。
6、12、24ヶ月時点での中程度、良好なEULAR反応の割合
| 〈重み付けコホート〉 | リツキシマブ(リツキサン®︎)群 | アバタセプト(オレンシア®︎)群 | トシリズマブ(アクテムラ®︎)群 |
| ６ months | 54.5%（511） | 48%（235） | 72.9%（508） |
| 12 months | 43.3%（377） | 34%（171） | 59.9%（417） |
| 24 months | 34.6%（322） | 22.7%（125） | 44.2％（272） |
| オッズ比（95%CI） | アバタセプト vs リツキシマブ | トシリズマブ vs リツキシマブ | アバタセプト vs トシリズマブ |
| ６ months | 0.77（0.55 – 1.07） | 2.26（1.51 – 3.37） | 0.34（0.21 – 0.54） |
| 12 months | 0.66（0.52 – 0.84） | 1.98（1.30 – 3.03） | 0.33（0.22 – 0.51） |
| 24 months | 0.55（0.39 – 0.78） | 1.51（0.95 – 2.41） | 0.37（0.21 – 0.63） |
３薬剤間で安全性に違いがありましたか？
最後に、安全性についての結果です。
- 重み付けコホートでは、24ヶ月時に1つ以上の重篤な感染症、MACE（主要有害心血管イベント）、がん、死亡の有害事象を認めた患者は436人で、リツキシマブ群224人（14.5％）、アバタセプト群101人（16.2％）、トシリズマブ群111人（11.6％）でした。
| 〈重みづけコホート〉 | リツキシマブ(リツキサン®︎)群 | アバタセプト(オレンシア®︎)群 | トシリズマブ(アクテムラ®︎)群 |
| n = 1548 | n = 620 | n = 964 | |
| 1つ以上の重症有害事象を起こした患者 | 224（14.5%） | 101（16.2%） | 111（11.6%） |
| 有害事象の数（割合） | |||
| 重症感染症 | 205（13.2%） | 88（14.2%） | 100（10.4%） |
| 死亡 | 34（2.2%） | 26（4.2%） | 14（1.4%） |
| 悪性腫瘍 | 43（2.8%） | 14（2.3%） | 17（1.8%） |
| MACE | 13（0.8%） | 5（0.8%） | ３（0.3%） |
3薬剤間における重篤な有害事象を伴わない生存率や平均生存期間
- 重篤な有害事象を伴わない生存率は、リツキシマブ群 85.0％、アバタセプト群 83.4％、トシリズマブ群 86.7％でした。
- 重篤な有害事象のない平均生存期間は、リツキシマブ群 22.1カ月、アバタセプト群 21.8カ月、トシリズマブ群 22.3カ月で、2群間ごとの比較では有意な差は認めませんでした。
| 〈重みづけコホート〉 | リツキシマブ(リツキサン®︎)群 | アバタセプト(オレンシア®︎)群 | トシリズマブ(アクテムラ®︎)群 |
| 重篤な有害事象を伴わない生存率 | 85% | 83.4% | 86.7% |
| 95%CI | （82.5 – 87.2） | （78.5 – 87.2） | （80.6 – 91.1） |
| 重篤な有害事象なしの平均生存期間 | 22.1ヶ月 | 21.8ヶ月 | 22.3ヶ月 |
まとめ
- 本試験では、24ヵ月時点において、リツキシマブ（リツキサン®︎）またはトシリズマブ（アクテムラ®︎）の方が、アバタセプト（オレンシア®︎）よりも薬物継続性が良好であった。
- 6、12、24ヶ月時点でのEULAR反応（薬剤の治療効果の指標）でも、リツキシマブ（リツキサン®︎）またはトシリズマブ（アクテムラ®︎）の方が、アバタセプト（オレンシア®︎）よりも良好な反応を示した。
- 重篤な有害事象のない平均生存期間は、３薬剤間で差はなかった。
今回はここまでです。最後までお読み頂きありがとうございました。ご参考になりましたら幸いです? Twitterでのいいねやフォローをして頂けますと励みになりますので、ぜひよろしくお願いします?
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